简介

这本小册子介绍了什么是X连锁无丙种球蛋白血症，主要症状是什么？以及如何诊断、如何治疗。

X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)，也称为Bruton病(Bruton’s disease)，是一种涉及B淋巴细胞的遗传性原发性免疫缺陷病(PID)。这些免疫细胞负责产生免疫球蛋白，也称为抗体。缺乏抗体意味着XLA患者容易发生各种感染，并可能进展为严重的全身性感染。每10万人口中就有1到2名男性患有这种疾病。治疗包括免疫球蛋白替代治疗，一些患者使用抗生素预防能够过上相对正常的生活。

(资料图片仅供参考)

XLA最初是由Ogden Bruton医生在1952年描述，他描述了一名对儿童常见疾病和感染不能产生免疫力的男孩[Bruton OC. Pediatrics 1952;9:722-8]。这是第一个经典的原发性免疫缺陷病。

什么是X连锁无丙种球蛋白血症？

X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）是一种遗传性原发性免疫缺陷病（PID），涉及B淋巴细胞。这些免疫细胞负责产生免疫球蛋白（或抗体）。B淋巴细胞起源于骨髓中的干细胞，并逐步成熟，从干细胞分化为未成熟B细胞，称为B淋巴细胞前体，然后进一步发育为成熟的B淋巴细胞。XLA患者是成熟的B淋巴细胞正常发育所必需的Bruton酪氨酸激酶（BTK）基因发生了突变。

症状

XLA患者会经历频繁的感染，包括(但不限于)胃肠道、气道(支气管炎、肺炎)、鼻窦(鼻窦炎)、眼睛(结膜炎)、耳朵(中耳炎)和鼻子(鼻炎)。在XLA 患者中发现的常见病原体如表 1 所示。

一些患者可能会出现胃肠道感染，尤其是贾第鞭毛虫寄生虫引起的感染。贾第鞭毛虫感染可能会导致腹痛、腹泻、生长迟缓及吸收不良导致的蛋白质缺乏。一些XLA患者还可能发生反复皮肤感染（金黄色葡萄球菌所致最为常见）。这些感染都可能进展成血流感染，播散到身体的其他深部脏器，如骨骼、关节或脑部。引起XLA患者感染最常见的细菌是肺炎链球菌（又称肺炎球菌）、其他链球菌、葡萄球菌和流感嗜血杆菌（包括在免疫球蛋白替代治疗开始之前可分型的流感嗜血杆菌，和XLA患者的生命历程中不可分型的流感嗜血杆菌）。某些病毒，如腺病毒、肠道病毒、埃可病毒、麻疹病毒和轮状病毒，也可能会导致XLA患者严重感染。

谁容易罹患X连锁无丙种球蛋白血症？

XLA是一种遗传性疾病，每10万人中有1至2名男性患者，由BTK基因突变所致。BTK基因位于X染色体上，该基因突变是所有XLA病例和约85%无丙种球蛋白血症病例的致病原因；其余病例可能与编码免疫相关蛋白的多种基因突变(常染色体隐性遗传模式)或尚未鉴定的基因有关。

XLA 是 X 染色体上的基因异常导致的X连锁隐性遗传病。男性只有一条遗传自母亲的X 染色体，因此，如果男性遗传了一条含有缺陷基因的 X 染色体，那么他就会患上这种疾病（图 1）。女性有两条 X 染色体，如果其中一条 X 染色体上存在缺陷基因，那么她就是这一疾病的“携带者”（图 1）。

X连锁无丙种球蛋白血症患者

将疾病传给他们孩子的风险有多大?

XLA是一种X连锁隐性遗传疾病，仅影响从母亲那里遗传了有缺陷BTK基因的男性。如上图所示，X连锁隐性遗传疾病（如XLA）的女性携带者，每次怀孕有25%的几率生下携带该致病基因的女儿，25%的几率生下不携带该致病基因的女儿，25%的几率生下患有该疾病的儿子，以及25%的几率生下健康的儿子（如图1）。

XLA 的男性患者会把有缺陷的基因传给所有的女儿，女儿将是携带者，而儿子都不会受到影响。X 连锁基因不会从XLA 男性患者传给他的儿子，因为男性总是将他们的 Y 染色体传给男性后代（图 2）。建议XLA患者及其家庭进行遗传咨询。

约15%的无丙种球蛋白血症病例不是X连锁遗传，而是与常染色体遗传模式的多种基因突变有关，因此男女同样会患病。对于常染色体隐性遗传的无丙种球蛋白血症，遗传一个突变的基因和一个正常基因的个体不会患病，而对于常染色体显性遗传的无丙种球蛋白血症，只要遗传一个突变基因的拷贝就会患病。

如何诊断X连锁无丙种球蛋白血症？

XLA男性患者，免疫球蛋白G（IgG）、IgM和IgA水平显著降低或完全缺失。然而，没有XLA的健康婴儿在出生后的前几个月内只能产生少量的免疫球蛋白，因此，在生后早期很难区分是免疫球蛋白产生的正常延迟还是真正的免疫缺陷。当免疫球蛋白水平低下或者怀疑有XLA时，应该评估外周血中B淋巴细胞的数量。血液中B淋巴细胞明显减少或几乎不存在（<2%血液淋巴细胞总数）是XLA患者最常见的实验室表现。可以通过检测血细胞中BTK蛋白的缺失或BTK基因突变来明确XLA的诊断。几乎每个家庭BTK基因具有不同的突变，而同一家族的成员通常具有同样的突变。

当无法进行BTK基因突变分析或检测免疫细胞中BTK蛋白表达缺陷时，有以下情况需要考虑典型XLA的诊断：

1、 男性患者伴有循环B细胞（CD19和CD20）少于2％，最好是两次独立的检测，并且T细胞数量正常（CD3，CD4和CD8）

2、并且反复感染的起病年龄小于5岁

3、并且血清IgG水平低于：

- <12个月婴儿200 mg/dL，

- >12个月儿童500 mg/dL， 

4、或者IgG水平正常，但IgA和IgM水平低于平均值的2个标准差（SD）

5、或者母系无丙种球蛋白血症家族史阳性。

值得注意的是，XLA被认为是一种适合纳入新生儿筛查(也称为新生儿血点筛查;NBS)的疾病。

X 连锁无丙种球蛋白血症

有哪些治疗方法？

免疫球蛋白替代疗法是治疗XLA的绝对必要和紧迫的需求。可以通过静脉注射（每三至四周一次）或皮下注射（通常每周或每月一次）给药。一些患者可能需要预防性抗生素治疗来保护他们避免感染，尤其是对于已经接受适当的免疫球蛋白替代治疗和管理，但仍发生反复感染的患者。XLA患者一旦感染需要及时使用抗生素治疗，通常治疗的疗程比没有XLA的患者更长。XLA患者的监测应当包括定期胸部和鼻窦影像学检查以检测深部感染灶或慢性病变，比如慢性鼻窦炎和/或支气管扩张症。还应定期进行肺功能检测，以监测慢性肺病，这是一种可能需要肺移植的并发症。规律锻炼和肺部理疗是治疗计划的一部分。对一些非常特殊的病例目前正在考虑造血干细胞移植（HSCT）。

与X 连锁无丙种球蛋白血症共存

XLA（或任何形式的无丙种球蛋白血症）患者在疫苗接种后不会产生抗体，因此常规疫苗接种不能让他们获益，通常也不需要接种。然而，由于 XLA 患者表现出正常的 T 细胞应答，应该接种针对 SARS-CoV-2 (COVID-19) 和季节性流感的疫苗（尤其是那些存在慢性肺部病变等危险因素的患者）。特别重要的是，这些患者不应该接种活病毒疫苗，例如活脊髓灰质炎疫苗、麻疹腮腺炎风疹 (MMR) 疫苗、水痘疫苗、黄热病疫苗、猴痘疫苗或轮状病毒疫苗。通过免疫球蛋白治疗，XLA 患者可以过上相对正常的生活，不需要隔离或限制锻炼活动水平。事实上，应该鼓励他们积极参加团队运动。无丙种球蛋白血症的儿童可以参加所有常规校内和课外活动，当他们成年后可以正常就业和成家。鼓励并期望XLA患者拥有积极的生活方式。

综上所述，XLA是一种X连锁隐性遗传的原发性免疫缺陷病，仅男性患病。XLA患者不能够产生抗体，容易罹患感染，尤其眼部、鼻部、肺部和耳部感染，如果误诊、漏诊、忽视或治疗延迟，这些感染可能进展为全身性、致命性感染。虽然目前没有根治XLA的方法，但免疫球蛋白替代疗法可以让大多数患者过上相对正常的生活。

更多信息和支持

本手册由原发性免疫缺陷国际患者组织（IPOPI）制作。本系列还提供其他手册。如需更多信息和全球PID患者组织的详细信息，请访问IPOPI.org。

翻译：

Jessie

审核/校对：

侯佳 复旦大学附属儿科医院 临床免疫科

关键词：